哮喘是全球最常见的慢性气道疾病之一，患病率持续攀升。其中，重度哮喘是哮喘致残、致死的主要原因，其病理机制的异质性也为临床管理带来了巨大挑战。近年来，气道上皮屏障功能与上游炎症因子的研究成为哮喘领域的热点[1-4]。
气道上皮屏障作为抵御外界刺激的首道防线，在受到过敏原、病毒或污染物等刺激后，会释放胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、白介素（IL）-33及IL-25等“预警素”（alarmins），从而处于炎症级联的上游。其中，TSLP是目前证实能够同时驱动2型和非2型炎症通路的上游因子，这使其成为连接不同哮喘内型的关键因子[1-4]。深入理解这三种因子在炎症级联反应中的不同作用，不仅有助于揭示重症哮喘的异质性本质，也为精准靶向治疗提供了新的视角与依据。
上皮细胞因子的协同与分化：不同的免疫激活模式
TSLP、IL-33与IL-25虽同属上皮源性“预警素”，但在靶向不同免疫细胞及炎症通路覆盖范围上存在差异。综合现有证据，TSLP的独特之处在于其同时驱动适应性（树突状细胞-Th2/Th17轴）和固有免疫（ILC2s），是可独立启动2型及非2型炎症的上游因子（图1）：
TSLP：靶向树突状细胞（DCs）、2型固有淋巴细胞（ILC2s）、CD4+T细胞、自然杀伤细胞、B细胞、巨噬细胞及肥大细胞。既可促进DCs诱导Th2分化及B细胞产生免疫球蛋白E（IgE），进而激活肥大细胞脱颗粒，诱导过敏性炎症；亦可诱导Th17分化及IL-17释放，介导中性粒细胞炎症。此外，其还参与气道平滑肌迁移及成纤维细胞胶原沉积，加速气道重塑进程[2,5-8]。
IL-33：在2型炎症中，主要刺激分化后的Th2细胞，促进下游2型炎症因子表达[9]，但其在启动强效炎症反应中的独立能力有限，通常需与TSLP或IL-25协同才能增强ILC2s的存活与活化，从而放大嗜酸性粒细胞炎症[10]。在非2型炎症中，还原型IL-33可与中性粒细胞表面生长刺激表达基因2蛋白（ST2）受体结合，直接激活下游非2型通路[11]。其氧化型则通过RAGE–EGFR通路（一种重要的细胞信号传导途径）促进气道重塑及杯状细胞分化，该路径与ST2介导的免疫激活路径不同[12]。
IL-25：靶细胞集中于2型炎症通路，包括ILC2s和Th2细胞，不涉及非2型炎症[12]。其功能体现为辅助TSLP增强2型炎症，并且与TSLP或IL-33协同增强ILC2存活能力，放大炎症反应[11]。
综合上述证据，三者均参与2型炎症，其中TSLP对ILC2的单独活化及非2型炎症的驱动作用相对明确；IL-33和IL-25则更多表现为协同增强ILC2存活与活化，单独启动强效反应的证据尚不充分，且IL-25主要指向2型通路。
图1 上皮来源细胞因子在重症哮喘发病机制中的作用
TSLP在2型与非2型哮喘中的机制及下游炎症效应
那么，TSLP究竟如何通过不同免疫细胞通路分别介导2型与非2型哮喘的病理过程？以下从两条分支路径分别阐述。
2型炎症通路
在过敏原等刺激下，TSLP激活DCs，后者通过抗原提呈及共刺激信号，诱导初始CD4+ T细胞向Th2极化，进而产生IL-4，导致B细胞转为IgE分泌、肥大细胞脱颗粒、气道嗜酸性粒细胞增多、杯状细胞黏液过度分泌以及平滑肌收缩等病理表现[5]。
与此同时，TSLP直接刺激ILC2s和Th2细胞产生IL-5与IL-13。IL-5促进EOS的生长、成熟与募集；IL-13则在黏液高分泌和气道高反应性中发挥关键作用[5]。
非2型（低Th2）炎症通路
在缺乏典型2型信号的微环境中，TSLP可通过DCs诱导Th0细胞向Th17表型极化。Th17细胞释放的IL-17A是中性粒细胞强有力的趋化和激活因子，这与临床上部分重症哮喘患者表现为中性粒细胞浸润、对糖皮质激素反应不佳的特征相吻合[7,13]。此外，TSLP驱动的Th1极化及干扰素-γ（IFN-γ）释放，亦可通过JAK/STAT通路加剧气道炎症[13]。
总而言之，TSLP通过激活下游多重炎症反应，在哮喘的病理生理和临床表现中均产生深远影响。其作用不局限于单一类型的炎症通路，而是涵盖了2型和非2型炎症等多条通路。
TSLP水平与哮喘临床严重程度的关联及治疗意义
基于上述机制，TSLP不仅作为多重炎症通路的源头启动因子，其气道表达水平也可能与肺功能损害、急性发作频率及气道结构改变等临床终点评分密切相关。以下来自大样本哮喘人群的临床证据，系统揭示了TSLP从分子通路到临床表型的桥梁作用。
大样本临床研究证实，TSLP不仅是分子通路的源头，更是评估疾病严重度的有效生物学标志物。一项纳入轻中度（n=137）及中重度（n=397）哮喘患者的研究中发现，与健康对照人群痰TSLP水平的第95个百分位（为1.6 pg/mL）相比，33.5%的中重度患者TSLP水平超标，远高于轻中度组的16]。
相较于低TSLP组，高TSLP亚组呈现出多维度的更重临床表型：
炎症负荷更重：血/痰EOS计数及FeNO水平升高，且近90%的高TSLP患者伴痰EOS过氧化物酶（EPO）水平升高，提示存在活跃的嗜酸性粒细胞脱颗粒现象；
气道结构破坏更明显：高TSLP患者CT影像显示黏液栓评分>4的比例增加，伴有更严重的气体陷闭（P=0.021）、气道壁增厚（P=0.0007）及管腔狭窄（P=0.0004），且痰黏蛋白MUC5AC基因上调（P=0.029），指向黏液高分泌及气道重塑；
临床预后更差：表现为更低的肺功能指标、更频繁的急性发作及更差的哮喘控制测试（ACT）评分。
值得注意的是，在高TSLP患者中，约70%表现为2型炎症基因表达谱升高，其中47%为单纯2型高表达，22%合并1/2型共高表达。这进一步印证了TSLP作为覆盖多重内型靶点的临床价值[14]。
靶向TSLP在重度哮喘治疗中具有明确的生物学合理性，其上游调控机制使其能够同时覆盖多条下游炎症通路。此外，基线气道TSLP水平或可作为预测TSLP抑制剂疗效的潜在生物标志物，并提示其在促进黏液清除及延缓气道重塑方面的治疗前景[14]。
小结与展望
TSLP凭借其处于炎症级联上游的独特生态位，在哮喘病理通路中展现出理想的调控作用。它打破了传统仅聚焦于2型炎症的治疗思维方式，为理解并干预兼具嗜酸及中性粒细胞浸润的难治性重症哮喘提供了全新视角。临床证据亦明确提示，气道TSLP高表达与肺功能损害、黏液栓形成及气道重塑等不良临床结局紧密相关。
靶向TSLP的上游干预策略，其核心优势在于“源头阻断”——在炎症级联放大之前阻断信号传导，从而同时抑制下游多条2型及非2型病理通路。这一机制特性，使其有望突破现有基于生物标志物分层治疗的局限，开启一种无需严格表型筛选、广泛适用于不同内型重症哮喘的精准治疗新模式。
参考文献：
[1]中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会等. 重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）. 中华医学杂志中华医学杂志. 2024;104(20):1759-1789
[2]Gail M Gauvreau, Roma Sehmi , Christopher S Ambrose, et al. Thymic stromal lymphopoietin: its role and potential as a therapeutic target in asthma. Expert Opin Ther Targets. 2020;24(8):777-792
[3]Florence Roan, Kazushige Obata-Ninomiya, Steven F Ziegler, et al.Epithelial cell-derived cytokines: more than just signaling the alarm. J Clin Invest. 2019;129(4):1441-1451
[4]Norihiko Watanabe, Shino Hanabuchi, Marie-Annick Marloie-Provost, et al. Human TSLP promotes CD40 ligand-induced IL-12 production by myeloid dendritic cells but maintains their Th2 priming potential. Blood. 2005;105(12):4749-4751
[5]Marco Caminati, Roland Buhl, Jonathan CorrenMarco Caminati, et al. Tezepelumab in patients with allergic and eosinophilic asthma. Allergy. 2024;79(5):1134-1145
[6]Andreasson, Nanna Dyhre-Petersen, Morten Hvidtfeldt , et al. Airway hyperresponsiveness correlates with airway TSLP in asthma independent of eosinophilic inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2024;153(4):988-997.e11
[7]Leah Ishmael, Thomas Casale, Juan Carlos Cardet , et al. Molecular Pathways and Potential Therapeutic Targets of Refractory Asthma. Biology (Basel). 2024;13(8):583
[8]Yan Li, Wei Wang, Zhe Lv et al. Elevated Expression of IL-33 and TSLP in the Airways of Human Asthmatics In Vivo: A Potential Biomarker of Severe Refractory Disease. J Immunol. 2018;200:2253–2262
[9]Schmitz J, Owyang A, Oldham E, et al. IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines. Immunity. 2005;23(5):479-90.
[10]Ana Camelo , Guglielmo Rosignoli , Yoichiro Ohne et al. IL-33, IL-25, and TSLP induce a distinct phenotypic and activation profile in human type 2 innate lymphoid cells. Blood Adv. 2017;1(10):577-589
[11]Calderon AA, Dimond C, Choy DF, et al. Targeting interleukin-33 and thymic stromal lymphopoietin pathways for novel pulmonary therapeutics in asthma and COPD. Eur Respir Rev. 2023;32(167):220144.
[12]Dorscheid D, Gauvreau GM, Georas SN, et al. Airway epithelial cells as drivers of severe asthma pathogenesis. Mucosal Immunol. 2025;18(3):524-536.
[13]苏楠.支气管哮喘研究年度进展2024[J].国际呼吸杂志,2025,45(4):283-291
[14]Kritika Khanna, Monica Tang, Nathan D Jackson, et al. High airway thymic stromal lymphopoietin in asthma is associated with type 2 inflammation, mucus plugging, and airway remodeling.J Allergy Clin Immunol. 2026 Mar;157(3):616-626.
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。
审批编码：CN-188026过期日期：2027-07-15
*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
扬帆证券提示：文章来自网络，不代表本站观点。
- 上一篇：在线配资平台 沉浸式走进梵高名作，粤博暑期重磅数字展启幕
- 下一篇：没有了
相关文章
热点资讯